Distonia generalizzata in Sindrome di Leigh ad esordio giovanile causata da una nuova variante di NDUFA10: un case report
Vidal Yahya
Università degli studi di Milano
Abstract
Introduzione. La Sindrome di Leigh (LS) è una malattia neurometabolica ereditaria dovuta a una disfunzione mitocondriale che danneggia il sistema nervoso centrale (SNC), la vista, il cuore, i muscoli e l’apparato digerente. La LS colpisce un neonato ogni 36.000 e nell’80% dei casi esordisce entro i due anni di età, portando rapidamente a condizioni di vita molto limitanti o al decesso. Le possibilità di cura sono ad oggi molto limitate. Lo scopo della nostra ricerca è identificare nuove varianti genetiche eziologicamente associate a LS.
Metodi. Un paziente con un quadro clinico compatibile con LS è stato caratterizzato da neurologi esperti in disturbi del movimento e, a seguito di una diagnosi clinico-laboratoristica, ne è stato estratto il DNA genomico da sangue venoso periferico. È stato effettuato un Whole-Exome Sequencing e i dati genetici grezzi sono stati filtrati mediante analisi bioinformatica, selezionando varianti rare predette patogeniche in geni associati a LS.
Risultati. Il probando ha presentato un esordio di malattia tardivo (5-6 anni) con atrofia ottica bilaterale, disturbo della marcia e atassia. Attualmente presenta un lieve deficit cognitivo e distonia con tetraparesi spastica. Con le indagini biochimiche e strumentali, sono stati riscontrati un aumento dei lattati nel siero e nel liquor e lesioni asimmetriche dei putamina e dei globi pallidi. Abbiamo poi identificato la presenza di mutazioni bialleliche a carico di NDUFA10, gene codificante per un componente del complesso I della catena respiratoria mitocondriale. Una delle due varianti (c.296G>A, p.Gly99Glu) era già stata associata a LS, mentre l’altra (c.233_235delCAG, p.Ala78del), di nuova associazione, è estremamente rara (frequenza allelica su database GnomAD di 0,000004), colpisce un amminoacido altamente conservato nelle specie e risulta altamente patogenica secondo gli strumenti di predizione in silico.
Discussione. Si presenta il quarto caso descritto di LS dovuta a una mutazione di NDUFA10. Il primo dei quattro aveva mutazioni molto impattanti (c1A>G, p.Met1Val e c.425A>G, p.Gln142Arg) e presentava il fenotipo più grave, con esordio di malattia a 10 mesi e decesso a 23 mesi in occasione di una crisi epilettica. All’autopsia sono emersi alterazioni di fegato, milza, reni, pancreas e una grave cardiomiopatia ipertrofica. Gli altri due casi (omozigoti c.296G>A, p.Gly99Glu) presentavano invece un fenotipo più lieve caratterizzato da ritardo psico-motorio, ipotonia e assenza di coinvolgimento miocardico. Il nostro caso si distingue da questi ultimi per la presenza di distonia e tetraparesi spastica. Ipotizziamo quindi che le varianti p.Gly99Glu e p.Ala78del in combinazione consentano un parziale funzionamento di NDUFA10 e quindi un esordio più tardivo e l’assenza di coinvolgimento miocardico. L’identificazione di ulteriori cause genetiche di LS è un presupposto fondamentale per lo sviluppo di terapie farmacologiche personalizzate e targhettate sul meccanismo molecolare.
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